Главные герои Head Over Heels — агенты Голова и Ноги, которым поручена миссия по освобождению пяти планет, порабощённых Империей Чёрного Клыка. Увы, агенты быстро попадают в лапы к врагу и оказываются в тюрьме, причём в разных камерах. Чтобы выполнить задание, агентов сначала нужно воссоединить, а потом пройти огромный лабиринт из более чем 300 комнат и собрать пять корон.

Агентами можно управлять как по-отдельности (Голова умеет высоко прыгать, управляться в прыжке и стрелять, а Ноги быстрее бегают и умеют носить с собой предметы), так и вместе — для этого нужно, чтобы один агент запрыгнул на голову другого. Доступные умения при этом несколько меняются, и для прохождения всех уровней нужны способности обоих агентов.